Nach den Umwälzungen der Revolution 1917 erleben Staël und seine Familie 1919 die Grauen des Exils in Polen. Innerhalb von einem Jahr verliert er beide Eltern und wird einer russischen Familie in Brüssel anvertraut. Ab 1933 geht er auf die Académie Royale des Beaux-Arts in Brüssel, 1937 heiratet er die Malerin Jeannine Guillou und lässt sich nieder in Nizza. Durch seine Kontakte mit u.a. Magnelli entstehen erste abstrakte Werke mit ausdrucksvollen, sich kreuzenden Linien und Formen in düsteren Farben. Während der Besatzung lebt das Paar in grosser Armut, von Hunger und Kälte geplagt, stirbt Jeannine 1946.

Am Anfang ist die Abstraktion tief und düster, ab 1947 entwickelt sich der Stil zu helleren Farben und Formen, beeinflusst von seiner Heirat mit Françoise Chapouton. Die Bildformate werden 1950 grösser, dicke Reliefs von übereinander liegenden Farbschichten, oft mit der Spachtel aufgetragen, leuchtendes Gelb und lebendiges Rot dominieren die Bilder. Eine allgemeine Anerkennung der Abstraktion führt zum Erfolg von Nicolas de Staël bei Kritikern und Publikum.
1952 wohnt Staël dem Fussballmatch Frankreich - Schweden im Pariser Stadium Parc des Princes bei. Dieses Erlebnis gibt Anlass zu einer Serie von 24 Bildern mit dem Thema der Fussballspieler, Les Footballeurs.
In einem Brief an René Char schreibt er: «Zwischen Himmel und Erde auf rotem oder blauem Gras, springt eine Tonne von Muskeln hin und her in totaler Selbstvergessenheit...». Diese Serie zeigt einen Kompromiss zwischen Abstraktion und Gegenständlichkeit. 1953 erwirbt Staël le Castelet in Ménerbes, wo er bis September 1954 wohnt, dann zieht er nach Antibes. Seine Bilder werden «flüssiger» und die Farben klarer mit ruhigen Blautönen. Hin- und hergerissen zwischen der schwindelnden Konfrontation Abstraktion-Gegenständlichkeit geht schliesslich sein Werk triumphierend hervor, der Maler aber vernichtet. Nicolas de Staël nimmt sich am 16. März 1955 in Antibes das Leben.